Ông sinh ngày 30 tháng 12 năm Giáp Thìn (tức 6 tháng 2 năm 1845) tại làng La Ngạn, xã Yên Đồng, huyện Ý Yên tỉnh Nam Định. Ông nội ông là Cử nhân Đỗ Huy Cảnh làm Tuần phủ Biên Hòa, cha ông là Phó bảng Đỗ Huy Uyển làm Biện lý bộ Hộ (tục gọi Biện Lý La Ngạn), cả hai đều là bậc danh sĩ triều Nguyễn.

Năm Đinh Mão (1867), Đỗ Huy Liêu đỗ đầu thi Hương (Giải nguyên), được bổ làm Điển tịch Viện Hàn lâm, Huấn đạo huyện Yên Mô (Ninh Bình).

Năm Kỷ Mão (1879), Dự thi Đình, ông đỗ Đình nguyên, Đệ nhị giáp tiến sĩ xuất thân (Hoàng giáp)[2] nên được tục gọi là Hoàng giáp Liêu. Trong kỳ thi này, bài của ông được vua Tự Đức phê là: "Quả có thực học, những kẻ dẫm theo vết mòn không thể làm được".

Thi đỗ cao, Đỗ Huy Liêu được bổ làm Hàn lâm viện trước tác, sau đó bổ giữ chức Tri phủ Đoan Hùng (nay thuộc tỉnh Phú Thọ).

Tháng Bảy năm Canh Thìn (1880), triều đình đổi ông làm Tri phủ Lâm Thao (cũng thuộc tỉnh Phú Thọ). Tháng Tư năm Nhâm Ngọ (1882), ông được thăng làm Án sát Hà Nội. Tháng Năm năm Tân Mão (1882), cha mất, ông về nhà cư tang.

Năm Giáp Thân (1884), vua Hàm Nghi được đưa lên ngôi ở tuổi 13, Đỗ Huy Liêu được triệu vào kinh làm Biện lý bộ Hộ, rồi Tham Tá nội các sự vụ. Trong khoảng thời gian này, ông còn giữ chức Phụ đạo, dạy cho vua học và dạy cho hai con của Phụ chính Tôn Thất Thuyết là Tôn Thất Đạm và Tôn Thất Thiệp, sau này đều là các dũng tướng trong phong trào Cần Vương chống Pháp.

Năm Ất Dậu (1885), quân Nam đánh úp quân Pháp ở Huế không thành, Tôn Thất Thuyết phải đưa vua Hàm Nghi xuất bôn. Đỗ Huy Liêu bị quân Pháp bắt giam vì có liên can. Để mua chuộc, sau đó người Pháp thả tự do và cho ông làm Bố chính Bắc Ninh, nhưng ông cương quyết từ chối.

Về lại La Ngạn, ông lo phụng dưỡng mẹ già. Theo nhà chí sĩ Phan Bội Châu thì sau khi quân Pháp đánh chiếm Nam Định, ông cùng với bạn là Vũ Hữu Lợi (lúc bấy giờ cũng đang bỏ quan về đây dạy học), ngầm chiêu mộ nghĩa quân, chuẩn bị khởi nghĩa chiếm lại tỉnh thành này[3]. Tuy nhiên cuộc khởi nghĩa không thành, vì bị Tổng đốc Vũ Văn Báo cáo giác. Dụ hàng không được, Vũ Hữu Lợi bị quân Pháp chém chết tại chợ Nam Định vào đầu năm 1887, còn Đỗ Huy Liêu thì bị bắt giam đến mấy năm mới được tha, nhưng vẫn phải chịu sự quản thúc của chính quyền thực dân Pháp.

Ngày 1 tháng 5 năm Tân Mão (tức 7 tháng 6 năm 1891), tổ chức xong lễ mãn tang cho mẹ vào buổi sáng thì buổi chiều Đỗ Huy Liêu đột ngột từ trần. Theo Phan Bội Châu, thì ông đã uống thuốc độc tự vẫn. Năm ấy, ông mới 47 tuổi.